Ровамицин от простуды

Ровамицин от простуды

С.В. Яковлев
ММА им. И.М. Сеченова, Москва

Макролидные антибиотики около 50 лет применяются в клинической практике. Первый препарат этого класса – эритромицин – был внедрен в практику в 1952 г., спустя три года появился еще один препарат – спирамицин. До середины 1980-х гг. макролиды применялись ограниченно, в основном при инфекциях верхних дыхательных путей. Однако в последние годы интерес к этим препаратам существенно расширился, прежде всего в результате изменений структуры инфекционных заболеваний и увеличения частоты инфекций, вызванных атипичными микроорганизмами с преимущественно внутриклеточной локализацией – хламидиями и микоплазмами. Кроме того, была выявлена активность макролидных антибиотиков против легионелл, Helicobacter pylori, некоторых оппортунистических возбудителей инфекций у больных СПИДом. Одновременно с внедрением в практику новых полусинтетических макролидов с улучшенными фармакокинетическими свойствами (азитромицин, кларитромицин, рокситромицин) произошла переоценка в ряду «ранних» макролидов, и прежде всего спирамицина. Этот препарат по антимикробным свойствам, параметрам фармакокинетики и фармакодинамики оказался схожим с новыми полусинтетическими препаратами, по клинической эффективности и переносимости не уступал им, а по ряду параметров – превосходил. Благодаря этим качествам в настоящее время спирамицин является одним из наиболее часто назначаемых препаратов среди макролидных антибиотиков при внебольничных респираторных инфекциях у взрослых и детей. Наиболее полную информацию о спирамицине можно найти в монографии [1] и ряде систематических обзоров [2-6].
Основным достоинством макролидов, позволяющим им сохранять ведущие позиции в лечении респираторных инфекций, является хорошая переносимость и высокая эффективность при острых неосложненных инфекциях, сравнимая с эффективностью b-лактамных антибиотиков. В то же время, в отличие от b-лактамов, макролиды проникают внутрь клеток макроорганизма, в результате чего могут воздействовать на внутриклеточные бактерии, прежде всего на Chlamydia pneumoniae.
Современная классификация макролидов подразумевает деление препаратов в зависимости от их химической структуры (табл. 1) и происхождения (природные или полусинтетические). В зависимости от числа атомов углерода в макроциклическом лактонном кольце выделяют 14-, 15- и 16-членные макролиды.
Полусинтетические макролиды (азитромицин, кларитромицин, рокситромицин) отличаются от природных более высокой активностью против Haemophilus influenzae и грамположительных кокков (однако в отношении последних различия минимальные), а также пролонгированной фармакокинетикой. В то же время природные 16-членные макролиды могут сохранять активность против резистентных к эритромицину и полусинтетическим макролидам пневмококкам и пиогенным стрептококкам.
Спирамицин относится к природным 16-членным макролидам и характеризуется природной антимикробной активностью, сходной с эритромицином и другими макролидами. Антибиотик проявляет активность в отношении большинства грамположительных аэробных и анаэробных микроорганизмов и некоторых грамотрицательных бактерий и простейших (табл. 2). Грамотрицательные бактерии семейства Enterobacteriaceae и неферментирующие микроорганизмы устойчивы к спирамицину.
Среди возбудителей респираторных инфекций могут выделяться штаммы, устойчивые к спирамицину, однако их число невелико. В настоящее время в России уровень устойчивости пневмококков и b-гемолитических стрептококков к спирамицину не превышает 10 % и обычно ниже, чем к эритромицину. Если среди 14- и 15-членных макролидов устойчивость пневмококков и стрептококков перекрестная (штаммы, устойчивые к эритромицину, всегда также устойчивы к кларитромицину и азитромицину), то часть эритромицин-резистентных бактерий сохраняет чувствительность к спирамицину и другим 16-членным макролидам. Устойчивость атипичных микроорганизмов (хламидии, микоплазмы) к спирамицину до настоящего времени не описана.
По уровню природной активности спирамицин немного уступает эритромицину и другим 14- и 15-членным макролидам. Однако исследования, проведенные in vivo, и клинические данные свидетельствуют о высокой эффективности спирамицина, в т. ч. при инфекциях, вызванных слабочувствительными микроорганизмами (например, H.influenzae, L.pneumophila). Такое несовпадение данных in vitro и в клинике позволило высказать утверждение о «феномене» или «парадоксе» спирамицина. Причины этого феномена заключаются в особых биологических и фармакокинетических свойствах препарата. Можно выделить несколько факторов, объясняющих более высокую клиническую эффективность спирамицина:
• высокие тканевые и внутриклеточные концентрации;
• выраженный постантибиотический эффект;
• иммуномодулирующие свойства.

Тканевые и внутриклеточные концентрации
Отмечено хорошее проникновение спирамицина в различные ткани, при этом тканевые концентрации в 5-10 раз превышают сывороточные и в большинстве случаев выше значений МПК90 даже для слабочувствительных микроорганизмов (табл. 3). При применении спирамицина создаются высокие внутриклеточные концентрации, при этом концентрации препарата в альвеолярных макрофагах и полиморфноядерных нейтрофилах в 10-20 раз превышают внеклеточные. Накапливаясь в циркулирующих и тканевых макрофагах, спирамицин проникает с ними в очаг инфекции, где создаются высокие бактерицидные концентрации препарата. Спирамицин находится в клетках в активном состоянии. Концентрации спирамицина в тканях длительно сохраняются на терапевтическом уровне в результате медленного высвобождения из клеток. Эффективные внутриклеточные и тканевые концентрации спирамицина сохраняются в несколько раз дольше, чем эритромицина [7].
Постантибиотический эффект (ПАЭ) определяют как продолжающееся подавление роста бактерий in vitro при удалении антибиотика из инкубационной среды. Клиническое значение ПАЭ точно не установлено, однако он может иметь значение в объяснении того факта, что спирамицин может назначаться с более длительными интервалами между дозами (12 часов), чем рассчитанные на основании периода полувыведения. Спирамицин характеризуется наиболее длительным среди макролидов ПАЭ в отношении S.pneumoniae и S.aureus (соответственно 4-9 и 9-12 часов) [4, 8, 9]. Еще одно важное клиническое значение ПАЭ заключается в индуцированном снижении вирулентности микробов в этот период в результате нарушений адгезии, снижения тканевой инвазии и изменения чувствительности бактерий к фагоцитозу. В результате в период ПАЭ микроорганизмы более подвержены бактерицидному действию нейтрофилов.

Иммуномодулирующие свойства
Воздействие антибактериальных препаратов на специфические и неспецифические защитные реакции макроорганизма является важным компонентом противоинфекционной резистентности. Спирамицин повышает активность Т-киллеров, накапливается в нейтрофилах и макрофагах, усиливает их фагоцитарную активность и миграцию в очаг воспаления. Кроме того, препарат влияет на окислительные реакции в фагоцитах и способствует их дегрануляции, повышает продукцию противовоспалительного цитокина (интерлейкина-10) моноцитами, уменьшает выработку провоспалительных цитокинов моноцитами (интерлейкина-1, TNF) и лимфоцитами (интерлейкина-2), снижает образование медиаторов воспаления – простагландинов, лейкотриенов и тромбоксанов [4, 10]. Противовоспалительное действие проявляется даже при субтерапевтических концентрациях и сравнимо с эффектом нестероидных противовоспалительных средств [11].
Таким образом, перечисленные свойства объясняют высокую бактерицидную активность и высокую клиническую эффективность спирамицина в отношении большинства микроорганизмов, даже слабочувствительных in vitro штаммов [2, 5]. Дополнительным достоинством спирамицина, объясняющим неснижающийся интерес к препарату со стороны клиницистов, является низкая частота устойчивых штаммов респираторных патогенов (S.pneumoniae, S.pyogenes, S.aureus, H.influenzae) несмотря на 50-летнее применение в медицине.

Клиническое применение
Спирамицин достаточно широко применяется в клинической практике (табл. 4). Основная область применения спирамицина – внебольничные инфекции верхних и нижних дыхательных путей у взрослых и детей. За 50 лет применения в медицине накоплен большой клинический опыт его применения у различных категорий пациентов, в т. ч. у детей, беременных женщин, пожилых. Клиническая эффективность спирамицина изучена в многочисленных клинических исследованиях.
При остром стрептококковом тонзиллофарингите показана одинаковая эффективность спирамицина в сравнении с феноксиметилпенициллином и эритромицином, при остром риносинусите – в сравнении с доксициклином. При нетяжелой внебольничной пневмонии эффективность спирамицина была сравнима с амоксициллином и цефуроксим аксетилом и превосходила эритромицин [1, 5]. Высокая клиническая эффективность спирамицина установлена при тяжелой внебольничной пневмонии, в т. ч. вызванной легионеллой [12].
Высокая клиническая эффективность спирамицина показана в контролируемых исследованиях при негонококковом уретрите и урогенитальном хламидиозе. При хламидийном цервиците эффективность спирамицина была одинаковой с доксициклином [13]. В отечественной литературе приводятся данные о лечении спирамицином (3 млн МЕ каждые 8 часов в течение 10 дней) 40 больных с острым хламидийным уретритом, при этом клиническая эффективность составила 100 %, а эрадикация возбудителя наблюдалась у 27 из 30 больных [14]. В другой работе [15] изучена эффективность спирамицина у 30 больных с реактивными урогенными артритами хламидийной этиологии. На фоне проведенного лечения положительный клинический эффект наблюдался у 93,3 %, эрадикация подтверждена у 66,7 % больных.
Показана высокая эффективность спирамицина при лечении стоматологических инфекций. Спирамицин, вследствие создания высоких концентраций в слюне и длительно сохраняющихся терапевтических концентраций в деснах и костях, успешно применяется для лечения периодонтита [16]. Установлена более высокая эффективность спирамицина при периодонтите по сравнению с тетрациклином и эритромицином [17-18]. В ряде исследований показана высокая клиническая эффективность лечебного и профилактического комбинированного применения спирамицина и метронидазола в стоматологии [1].
В большинстве клинических исследований отмечена хорошая переносимость спирамицина. Макролидные антибиотики считаются одними из наиболее безопасных среди антибактериальных средств, среди них спирамицин и рокситромицин являются наиболее хорошо переносимыми препаратами с небольшой частотой побочных реакций. Спирамицин лучше переносится по сравнению с эритромицином, кларитромицином и азитромицином, так как в отличие от них не обладает прокинетическим эффектом и реже вызывает желудочно-кишечные реакции, такие как диарея [19]. При применении спирамицина также реже (по сравнению с эритромицином) развивается поражение печени (холестатическая желтуха, гепатит, увеличение трансаминаз). В отличие от 14-членных макролидов спирамицин не изменяет метаболизм других лекарств в печени. При его применении практически отсутствуют лекарственные взаимодействия, что особенно важно у пожилых пациентов, принимающих другие лекарственные препараты. Ровамицин включен в список дополнительного лекарственного обеспечения, и этот момент является серьезным преимуществом при выборе антибиотика (из включенных в перечень) для назначения этой категории пациентов.
В эксперименте показано отсутствие у спирамицина тератогенных или эмбриотоксических свойств. В контролируемых клинических исследованиях показана безопасность для плода длительного применения спирамицина у беременных женщин [20]. В отличие от других макролидов (эритромицина, кларитромицина, азитромицина) безопасность спирамицина для плода подтверждена клиническим многолетним опытом его применения у беременных с токсоплазмозом.
Рекомендованный режим дозирования спирамицина составляет 3 млн МЕ (одна таблетка) каждые 12 часов, при парентеральном применении – 1,5 млн МЕ (часовая инфузия) каждые 8 часов. У детей в возрасте до 8 лет спирамицин назначают внутрь из расчета 150 тыс. МЕ/кг массы тела в сутки (в два-три приема), у детей старше 8 лет – 1,5 млн МЕ каждые 12 часов. При токсоплазмозе у беременных суточная доза спирамицина составляет 9 млн МЕ. Для профилактики менингококкового менингита у лиц, контактировавших с больным, спирамицин применяют внутрь в течение пяти дней в дозе 6 млн МЕ в сутки. Спирамицин назначают независимо от приема пищи.
Таким образом, 50-летний опыт применения спирамицина в медицине позволяет с высокой достоверностью утверждать, что в распоряжении врачей имеется высокоэффективный и безопасный макролидный антибиотик, эффективность которого не снижается на протяжении долгого времени. В заключение можно еще раз подчеркнуть наиболее важные достоинства спирамицина, выгодно отличающие его от других макролидных антибиотиков, такие как:
• особые биологические и фармакокинетические свойства (высокие и длительно сохраняющиеся тканевые и внутриклеточные концентрации, ПАЭ, иммуномодулирующая активность), позволяющие достигнуть надежного клинического эффекта даже в отношении слабочувствительных возбудителей;
• сохранение активности против штаммов пневмококков и стрептококков, устойчивых к эритромицину и другим 14- и 15-членным макролидам – кларитромицину и азитромицину;
• высокая клиническая эффективность при внебольничной пневмонии, не уступающая
b-лактамным антибиотикам;
• наиболее высокая среди макролидов эффективность при инфекциях полости рта и периодонта;
• лучшая переносимость по сравнению с эритромицином и другими 14-членными (кларитромицин) и 15-членными (азитромицин) макролидами;
• возможность безопасного применения у беременных;
• невозможность создания дженерических форм Ровамицина по технологическим причинам (на сегодняшний день в мире нет ни одного воспроизведенного препарата, что является залогом сохранения качества);
• оптимальная курсовая стоимость (17,22 евро) и стоимость одного дня лечения (2,46 евро) по сравнению с другими макролидными антибиотиками, зарегистрированными на территории России.

Литература
1. Яковлев С.В. Спирамицин. Монография. М.: Rhone-Poulenc Rorer, 1997 г. 72 с.
2. Bergogne-Berezin E. Spiramycin concentrations in human respiratory tract: a review. J Antimicrob Chemother 1988;22 (Suppl B):117-22.
3. Bergogne-Berezin E, Hamilton-Miller JMT. Overview of spiramycin in respiratory tract infections. Drug Invest 1993;6 (Suppl 1):52-4.
4. Labro MT. Pharmacology of spiramycin: a comparison with other macrolides. Drug Invest 1993 ;6 (Suppl 1):15-28.
5. Rubinstein E, Keller N. Spiramycin renaissance. J Antimicrob Chemother 1998;42:572-6.
6. Wise R. Clinical pharmacokinetics of spiramycin. Drug Invest 1993;6 (Suppl 1):29-34.
7. Pocidalo J, Albert F, Desnottes J. Intraphagocytic penetration of macrolides: in-vivo camparison of erythromycin and spiramycin. J Antimicrob Chemother 1985;16 (Suppl A):167-73.
8. Chabbert YA. Early studies on in-vitro and experimental activity of spiramycin: e review. J Antimicrob Chemother 1988;22 (SupplB):1-11.
9. Webster C, Chazanfar K, Slack R. Sub-inhibitory and post-antibiotic effects of spiramycin and erythromycin on Staphylococcus aureus. J Antimicrob Chemother 1988;22 (Suppl B):33-9.
10. Prieto JP, Minguez F, Ortega P, et al. Camparative study of the effects of roxithromycin and other macrolides on polymorphonuclear cells in vitro. Brit J Clin Pract 1988;42 (Suppl):38-9.
11. Лукьянов С. В. Макролиды в терапии инфекций дыхательных системы. Клиническая фармакология макролидов // Consilium Medicum. 2004. № 6. С. 10.
12. Vachon F, Kernbaum S. Traitment des bronchopneumopathies aigues par la spiramycine IV. Infectiologie 1986;10 :19-23.
13. Dylewski J, Clecner B, Dubois J, et al. Comparison of spiramycin and doxycycline for treatment of Chlamydia trachomatis genital infections. Antimicrob Agents Chemother 1993;37:1373-4.
14. Машкиллейсон А.Л., Аковбян В.А., Борисенко К.К. и др. Ровамицин в лечении урогенитального хламидиоза. III Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», 16-20 апреля 1996 г. М.: РЦ «Фарммединфо», 1996, с. 164.
15. Черных Т.М., Минаков Э.В. Применение ровамицина при лечении реактивных артритов. III Российский национальный Конгресс «Человек и лекарство», 16-20 апреля 1996 г. М.: РЦ «Фарммединфо», 1996, с. 234.
16. Modai J. The clinical use of macrolides. J Antimicrob Chemothe 1988;22 (Suppl B):145-53.
17. Chin Quee T, Al-Joburi W, Lautar C, et al. Comparison od spiramycin and tetracycline in the treatment of advanced chronic periodontitis. J Antimicrob Chemother 1988;22 (Suppl B):171-7.
18. Mills WH, Yhompson GW, Beagrie GS. Clinical evaluation of spiramycin and erythromycin in control of periodontal disease. J Clin Periodontol 1979;6:308-16.
19. Pilot MA, Qin XY. Macrolides and gastrointestinal motility. J Antimicrob Chemother 1988;22 (Suppl B):201-6.
20. Mosimann W. Anti-infectious chemotherapy in pregnancy. Scweiz Med Wochenschr 1975;105(9):257-63.



Source: t-pacient.ru


Добавить комментарий